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病理科體外診斷試劑注冊管理的現狀思考及對策
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作者:prodb2f2b
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發(fā)布時(shí)間: 2018-02-19
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對體外診斷試劑實(shí)行注冊管理是我國食品與藥品管理法規的要求。病理科體外診斷試劑管理需要經(jīng)歷一個(gè)從無(wú)序到有序、從混亂到規范化的過(guò)程。由于涉及的專(zhuān)業(yè)眾多、學(xué)術(shù)性強以及臨床疾病診斷需要的復雜性，從而決定規范化管理需要一個(gè)較長(cháng)的過(guò)渡時(shí)期，這不是一蹴而就、一夜之間就能夠實(shí)現的。生產(chǎn)廠(chǎng)家、經(jīng)銷(xiāo)商、醫療機構（用戶(hù)）和督管部門(mén)需要做大量的溝通、磨合工作。應當根據目前的客觀(guān)現實(shí)制定循序漸進(jìn)的政策，決不能一刀切、一停了之，一罰了之，否則將使國內病理診斷水平及國內的醫療水平一夜回到三十年以前，不僅嚴重阻礙醫學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，同時(shí)也與政府“人人享有醫療保健服務(wù)”的宗旨不相符。以下謹對我國目前病理科體外診斷試劑注冊管理的現狀進(jìn)行簡(jiǎn)要概述，并參考國外同類(lèi)試劑的監管措施，提出粗淺的看法和相應的對策，不當之處敬請批評指正。
一、病理科使用的主要體外診斷試劑及作用
近三十年以來(lái)，生物醫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為病理診斷帶來(lái)革命變化，新的技術(shù)手段不斷應用于病理領(lǐng)域，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷、分子病理診斷等新興專(zhuān)業(yè)學(xué)科。新技術(shù)的應用提供更多的疾病信息，可用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤亞型分類(lèi)、靶向治療目標以及預后相關(guān)指標等。
病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫師提供分化方向、分類(lèi)、分型的指標，但這些指標只提供分化的線(xiàn)索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷。這些指標幫助病理醫師形成病理診斷，對臨床醫師卻沒(méi)有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點(diǎn)，包括激素受體及分子靶向治療指標等。后者的重要性顯著(zhù)高于前者。
根據檢測的技術(shù)，病理科的體外診斷試劑分為兩大類(lèi)，一類(lèi)為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結合的特點(diǎn)，檢測病理切片中或細胞中是否存在特定的蛋白的技術(shù)，還包括流式細胞光度術(shù)所使用的抗體；另一類(lèi)為人類(lèi)基因檢測相關(guān)的試劑，主要是核酸檢測試劑，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴增使用的引物、以及基因測序等試劑。
據不完全統計，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類(lèi)試劑300余種，只有不到20種有CFDA注冊證書(shū)；已經(jīng)日常應用于基因水平檢測的商用試劑近100種，只有不到10種有CFDA注冊證書(shū)，這些試劑全部是工藝和技術(shù)水平成熟的商用試劑，有美國FDA的注冊證書(shū)或得到歐盟的授權銷(xiāo)售許可。
二、國內病理體外診斷試劑的現狀
毋庸諱言，目前病理科使用“無(wú)證”體外診斷試劑的情況普遍存在，這主要是由以下幾個(gè)原因造成：
1. 使用多年，質(zhì)量過(guò)關(guān)
由于病理診斷的需要，目前國內大多數三級醫院以及相當比例的二級醫院，均開(kāi)展了免疫組化染色技術(shù)，較大的醫院開(kāi)展這項技術(shù)至少有二十年時(shí)間。所使用的抗體基本上為國際知名生產(chǎn)商生產(chǎn)，有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權，試劑質(zhì)量過(guò)關(guān)、檢測結果穩定。所使用的基因檢測試劑同樣有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權。尤其是FDA，以其嚴格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認的權威性而著(zhù)稱(chēng)。
2. 病理科室內質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規
合格的試劑僅僅是得到準確檢測結果的一個(gè)方面，免疫組化、分子病理實(shí)驗室檢測包括分析前（取材、固定、脫水、包埋等）、分析中（10幾到幾十個(gè)環(huán)節的檢測、人員的技術(shù)水平、機器的性能性）、分析后（專(zhuān)業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標準等）三個(gè)環(huán)節，這些環(huán)節均需要嚴格的室內質(zhì)控；近幾年國內病理科日益重視實(shí)驗室質(zhì)控，已經(jīng)有且會(huì )出現越來(lái)越多的ISO15189或CAP認可的病理科。同時(shí)大的醫療中心已經(jīng)參加國際（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及國內（PQCC）室間質(zhì)控多年，檢測質(zhì)量有保障。從今年開(kāi)始，國家衛計委醫政醫管局和病理質(zhì)控評價(jià)中心要求各省級病理質(zhì)控中心負責本省市開(kāi)展免疫組化、分子病理檢測的室間質(zhì)評工作。
3. 大多數檢測結果僅有參考價(jià)值，而非決定性
病理科的絕大多數用于輔助診斷的檢測指標，僅給病理醫師提供分化程度、分化方向等線(xiàn)索，可以幫助診斷而不是決定診斷；沒(méi)有一種免疫組化抗體染色結果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個(gè)抗體才能有幫助。大多數免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高，達到70%-80%已經(jīng)是很有價(jià)值的抗體了，達到90%以上者，300余種中屈指可數。絕大多數免疫組化抗體用于檢測分化抗原，其目標蛋白既在正常組織中表達，也在腫瘤組織中表達，實(shí)際上稱(chēng)不上“腫瘤相關(guān)”標記物。有時(shí)即使免疫組化結果不滿(mǎn)意，病理醫師仍能根據組織形態(tài)學(xué)和其他證據，做出準確的定性診斷，而不至于對病人治療造成不良影響。
4. 沒(méi)有合法的“有證”試劑可用
雖然試劑管理的相關(guān)規定2002年已經(jīng)出臺，2007年做了修訂，2014年出臺了現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種，僅有不到20種抗體試劑有注冊證；分子檢測試劑不到10種有注冊證。如果堅持必須使用有注冊證的試劑，病理科的整個(gè)診斷工作就會(huì )陷于停頓，大量的腫瘤無(wú)法提供進(jìn)一步的分型、分類(lèi)診斷，以及治療靶標和預后信息，這將會(huì )使病人的醫療服務(wù)和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失。
5. 國產(chǎn)“有證”試劑與進(jìn)口“無(wú)證”試劑
按照現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，對境內申請的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進(jìn)口的一、二、三類(lèi)試劑均由國家食品藥品監督管理總局審查，而國產(chǎn)試劑只有三類(lèi)試劑需要由國家食品藥品監督管理總局審查和注冊，一、二類(lèi)試劑分別由市級及省級食品藥品監督管理部門(mén)審查備案或注冊。這就造成了在日常工作中，發(fā)現國產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著(zhù)差于進(jìn)口“無(wú)證”試劑的尷尬現象。這些進(jìn)口“無(wú)證”試劑其實(shí)均有美國FDA和/或歐盟許可，只不過(guò)在中國無(wú)注冊證，屬于非法試劑。為了對得起醫生的良心以及本著(zhù)救死扶傷和為病人高度負責的精神，不得不使用質(zhì)量更好、結果更穩定和準確的進(jìn)口“無(wú)證”試劑。如果嚴格執法，強制要求使用國產(chǎn)有證試劑，就會(huì )產(chǎn)生“劣幣驅逐良幣”的不良后果。
第六條第一類(lèi)體外診斷試劑實(shí)行備案管理,第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑實(shí)行注冊管理。
境內第一類(lèi)體外診斷試劑備案,備案人向設區的市級食品藥品監督管理部門(mén)提交備案資料。
境內第二類(lèi)體外診斷試劑由省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
境內第三類(lèi)體外診斷試劑由國家食品藥品監督管理總局審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
進(jìn)口第一類(lèi)體外診斷試劑備案,備案人向國家食品藥品監督管理總局提交備案資料。進(jìn)口第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑由國家食品藥品監督管理總局審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
三、國外對體外診斷試劑的管理
在美國,美國食品藥物管理局(FDA)對體外診斷醫療器械進(jìn)行監管,按照產(chǎn)品的不同風(fēng)險具體進(jìn)行了分類(lèi),并明確了屬于不同類(lèi)別的產(chǎn)品名錄。針對不同產(chǎn)品的準入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場(chǎng)準入)、IDE(臨床調查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類(lèi)的法規準入形式的最終決定權。
FDA將市場(chǎng)上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規章代碼上分編成三個(gè)部分:(1)21CFR862/臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械;(2)21CFR864/血液和病理學(xué)器械;(3)21CFR866/免疫學(xué)和微生物學(xué)器械。FDA的醫療器械咨詢(xún)委員會(huì )共有l8個(gè)不同專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個(gè)專(zhuān)家組:(1)臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械專(zhuān)家組;(2)血液和病理學(xué)器械專(zhuān)家組;(3)免疫學(xué)器械專(zhuān)家組;(4)微生物學(xué)器械專(zhuān)家組;(5)分子生物學(xué)和基因診斷學(xué)專(zhuān)家組。FDA在決定某一醫療器械是否可以上市時(shí),通常要考慮醫療器械咨詢(xún)委員會(huì )外部專(zhuān)家組對申報產(chǎn)品安全有效性給出的意見(jiàn)。
FDA對體外診斷試劑與醫療器械要求一致,分為I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)三種類(lèi)別。其中I類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險最低;III類(lèi)風(fēng)險最高。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類(lèi)產(chǎn)品所占的比例更小,多數IVD產(chǎn)品屬于II類(lèi)和I類(lèi),有百余種I類(lèi)體外診斷試劑可以豁免510(k)。
FDA關(guān)于免疫組化抗體的試劑分類(lèi)：I類(lèi)：為病理醫師的病理報告提供輔助診斷信息，染色結果不作為一個(gè)獨立的發(fā)現報告給臨床醫生。I類(lèi)抗體試劑的例子是用來(lái)作為輔助診斷，以進(jìn)一步對腫瘤分型，如角蛋白分化標志物。II類(lèi)：提供常規組織病理學(xué)不能檢測到的用于治療靶標或估計預后的指標。這些免疫組化結果通常作為獨立的診斷信息報告給臨床醫生，有公認的科學(xué)證據支持這些指標的臨床意義。II類(lèi)的例子是一些可半定量的指標，如乳腺癌的雌激素受體。
在歐盟,醫療器械主管當局委托歐盟公告機構如英國標準協(xié)會(huì )(BSI)依據體外診斷醫療器械指令I(lǐng)VDD98/97對制造商、進(jìn)口商進(jìn)行審核,頒發(fā)CE證書(shū),只有具有CE標記的產(chǎn)品才可在歐盟境內合法銷(xiāo)售。歐洲委員會(huì )于1998年10月27日正式通過(guò)了98/79/EC體外診斷器械指令(簡(jiǎn)稱(chēng)IVDD指令)。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類(lèi)特殊產(chǎn)品單獨管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類(lèi),ListA、ListB、自我檢測器材(血糖檢測除外)、其他類(lèi)產(chǎn)品、性能評價(jià)器材,每一類(lèi)的符合性評價(jià)途徑(也就是獲得CE認證的途徑)各不相同。
日本的體外診斷試劑管理：凡是通過(guò)美國FDA許可的試劑均可在日本銷(xiāo)售和臨床應用。
綜上所述,各國管理體外診斷試劑的具體法規雖略有不同,但大體上都是根據風(fēng)險管理的原則進(jìn)行的,對高風(fēng)險產(chǎn)品的認定也比較一致,并且都公示了不同風(fēng)險類(lèi)別的產(chǎn)品名錄。
四、國內試劑注冊的困境
1. 病理體外診斷試劑作為風(fēng)險最高的3類(lèi)管理
按照現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，病理體外診斷試劑為風(fēng)險最高的第3類(lèi)試劑，相關(guān)的規定在第十七條和第十八條：
第十七條（三）
3.與人類(lèi)基因檢測相關(guān)的試劑;
4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑;
6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測相關(guān)的試劑;
7.與腫瘤標志物檢測相關(guān)的試劑;
第十八條 第十七條所列的第二類(lèi)產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過(guò)程的監測, 或者用于……等,按第三類(lèi)產(chǎn)品注冊管理。
由前述可知，免疫組化結果作為參考信息，在美國FDA大多數屬于1類(lèi)，是豁免510（k）的，只有少數與病人治療直接相關(guān)的靶標才作為2類(lèi)，3類(lèi)極少。不知當初做何考慮，國內對病理免疫組化試劑設定為最高風(fēng)險級？是考慮到“亂世用重典”，還是“矯枉必須過(guò)正”，或者是因為混亂才要“嚴打”？“從嚴”的結果反而造成很多負面影響。
2. 病理免疫組化試劑注冊周期長(cháng)、成本高
免疫組化抗體作為3類(lèi)試劑，需要至少3個(gè)臨床藥理中心（大多數免疫組化抗體與藥理何干？）進(jìn)行1000例標本的實(shí)驗，據了解每種試劑從實(shí)驗開(kāi)始到注冊成功通常需要1-2年時(shí)間，直接經(jīng)濟成本100萬(wàn)元左右。由于較長(cháng)的周期和較高的經(jīng)濟成本，生產(chǎn)商只會(huì )挑選市場(chǎng)需求量大、將來(lái)收益高的抗體種類(lèi)去注冊，而大量用量不大，但用量小、經(jīng)濟效益差的抗體種類(lèi)沒(méi)人愿意注冊。最終有證試劑寥寥無(wú)幾，病理科仍不得不使用無(wú)證試劑。
近幾年來(lái)病理學(xué)科發(fā)展迅速，疾病新分類(lèi)不斷出現，新的免疫組化標記物不斷出現，很快由科研應用到臨床，并取代舊的標志物。試劑注冊審批的速度遠遠趕不上試劑更新的速度。注冊周期長(cháng)，一方面新抗體不能及時(shí)應用于臨床，另一方面，很可能申請注冊后試劑已經(jīng)過(guò)時(shí)；而廠(chǎng)家申請注冊的成本高，最終還是要從病人身上收回來(lái)，加上通常一個(gè)病人需要進(jìn)行多種免疫組化檢測，這無(wú)疑會(huì )從另一方面加速的醫療費用的提高，加劇老百姓“看病貴”。
五、建議及對策
1. 成立多個(gè)專(zhuān)門(mén)的咨詢(xún)專(zhuān)家委員會(huì )
目前醫學(xué)的發(fā)展已經(jīng)高度專(zhuān)業(yè)化，不同專(zhuān)業(yè)、同一專(zhuān)業(yè)的不同亞專(zhuān)業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大，需要專(zhuān)門(mén)的專(zhuān)家團隊提供專(zhuān)業(yè)建議，而不能由相近領(lǐng)域的專(zhuān)家越俎代庖。在我國,雖然存在與臨床檢驗相關(guān)的專(zhuān)業(yè)委員會(huì ),但是缺少進(jìn)一步的學(xué)科劃分,不能適應體外診斷試劑的多學(xué)科要求。建議國家統一設置類(lèi)似FDA的外部專(zhuān)家組,一方面為產(chǎn)品準入過(guò)程中遇到的難點(diǎn)提供技術(shù)支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項、研究、生產(chǎn)、準入以及使用提供全方面的技術(shù)審查支撐。
2. 調整病理體外診斷試劑的分類(lèi)
參照國外同類(lèi)試劑的相關(guān)管理辦法，對于僅用于腫瘤診斷輔助、提供參考信息的免疫組化試劑、分子病理試劑調整到1類(lèi)試劑；對于檢測結果直接影響病人用藥、尤其是涉及靶向治療的試劑調整到2類(lèi)。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑、腫瘤標記物等全部劃分為風(fēng)險度最高的3類(lèi)明顯不妥，需要根據現實(shí)情況和實(shí)際需要，在保證質(zhì)量和醫療安全的基礎上進(jìn)行風(fēng)險度分級。
3. 制定豁免試劑清單
在深入調研臨床及病理診斷迫切需要的基礎上，由專(zhuān)家建議把技術(shù)成熟、結果穩定、已經(jīng)應用多年、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑。
4. “臨時(shí)許可”制度和過(guò)渡期
對于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場(chǎng)上又無(wú)可選用的“有證”的試劑，應在充分調研和專(zhuān)家咨詢(xún)的基礎上，給予“臨時(shí)許可”，允許在限定時(shí)間、限定范圍內使用。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式。
六、結語(yǔ)
萬(wàn)事開(kāi)頭難。對體外診斷試劑進(jìn)行注冊許可和規范化管理是法律的要求，在這個(gè)大前提下，廣大病理工作者應當積極主動(dòng)地學(xué)習和熟悉國家食品和藥品管理總局在本專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內試劑管理的相關(guān)法律、法規，主動(dòng)地與所有環(huán)節的相關(guān)的人員，包括生產(chǎn)商、經(jīng)銷(xiāo)商、醫院管理部門(mén)和監管部門(mén)做好溝通，實(shí)事求是地反映問(wèn)題，積極提出建設性意見(jiàn)，探索適合我國國情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道。最終安全合法、結果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益。
一、病理科使用的主要體外診斷試劑及作用
近三十年以來(lái)，生物醫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為病理診斷帶來(lái)革命變化，新的技術(shù)手段不斷應用于病理領(lǐng)域，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷、分子病理診斷等新興專(zhuān)業(yè)學(xué)科。新技術(shù)的應用提供更多的疾病信息，可用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤亞型分類(lèi)、靶向治療目標以及預后相關(guān)指標等。
病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫師提供分化方向、分類(lèi)、分型的指標，但這些指標只提供分化的線(xiàn)索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷。這些指標幫助病理醫師形成病理診斷，對臨床醫師卻沒(méi)有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點(diǎn)，包括激素受體及分子靶向治療指標等。后者的重要性顯著(zhù)高于前者。
根據檢測的技術(shù)，病理科的體外診斷試劑分為兩大類(lèi)，一類(lèi)為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結合的特點(diǎn)，檢測病理切片中或細胞中是否存在特定的蛋白的技術(shù)，還包括流式細胞光度術(shù)所使用的抗體；另一類(lèi)為人類(lèi)基因檢測相關(guān)的試劑，主要是核酸檢測試劑，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴增使用的引物、以及基因測序等試劑。
據不完全統計，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類(lèi)試劑300余種，只有不到20種有CFDA注冊證書(shū)；已經(jīng)日常應用于基因水平檢測的商用試劑近100種，只有不到10種有CFDA注冊證書(shū)，這些試劑全部是工藝和技術(shù)水平成熟的商用試劑，有美國FDA的注冊證書(shū)或得到歐盟的授權銷(xiāo)售許可。
二、國內病理體外診斷試劑的現狀
毋庸諱言，目前病理科使用“無(wú)證”體外診斷試劑的情況普遍存在，這主要是由以下幾個(gè)原因造成：
1. 使用多年，質(zhì)量過(guò)關(guān)
由于病理診斷的需要，目前國內大多數三級醫院以及相當比例的二級醫院，均開(kāi)展了免疫組化染色技術(shù)，較大的醫院開(kāi)展這項技術(shù)至少有二十年時(shí)間。所使用的抗體基本上為國際知名生產(chǎn)商生產(chǎn)，有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權，試劑質(zhì)量過(guò)關(guān)、檢測結果穩定。所使用的基因檢測試劑同樣有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權。尤其是FDA，以其嚴格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認的權威性而著(zhù)稱(chēng)。
2. 病理科室內質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規
合格的試劑僅僅是得到準確檢測結果的一個(gè)方面，免疫組化、分子病理實(shí)驗室檢測包括分析前（取材、固定、脫水、包埋等）、分析中（10幾到幾十個(gè)環(huán)節的檢測、人員的技術(shù)水平、機器的性能性）、分析后（專(zhuān)業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標準等）三個(gè)環(huán)節，這些環(huán)節均需要嚴格的室內質(zhì)控；近幾年國內病理科日益重視實(shí)驗室質(zhì)控，已經(jīng)有且會(huì )出現越來(lái)越多的ISO15189或CAP認可的病理科。同時(shí)大的醫療中心已經(jīng)參加國際（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及國內（PQCC）室間質(zhì)控多年，檢測質(zhì)量有保障。從今年開(kāi)始，國家衛計委醫政醫管局和病理質(zhì)控評價(jià)中心要求各省級病理質(zhì)控中心負責本省市開(kāi)展免疫組化、分子病理檢測的室間質(zhì)評工作。
3. 大多數檢測結果僅有參考價(jià)值，而非決定性
病理科的絕大多數用于輔助診斷的檢測指標，僅給病理醫師提供分化程度、分化方向等線(xiàn)索，可以幫助診斷而不是決定診斷；沒(méi)有一種免疫組化抗體染色結果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個(gè)抗體才能有幫助。大多數免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高，達到70%-80%已經(jīng)是很有價(jià)值的抗體了，達到90%以上者，300余種中屈指可數。絕大多數免疫組化抗體用于檢測分化抗原，其目標蛋白既在正常組織中表達，也在腫瘤組織中表達，實(shí)際上稱(chēng)不上“腫瘤相關(guān)”標記物。有時(shí)即使免疫組化結果不滿(mǎn)意，病理醫師仍能根據組織形態(tài)學(xué)和其他證據，做出準確的定性診斷，而不至于對病人治療造成不良影響。
4. 沒(méi)有合法的“有證”試劑可用
雖然試劑管理的相關(guān)規定2002年已經(jīng)出臺，2007年做了修訂，2014年出臺了現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種，僅有不到20種抗體試劑有注冊證；分子檢測試劑不到10種有注冊證。如果堅持必須使用有注冊證的試劑，病理科的整個(gè)診斷工作就會(huì )陷于停頓，大量的腫瘤無(wú)法提供進(jìn)一步的分型、分類(lèi)診斷，以及治療靶標和預后信息，這將會(huì )使病人的醫療服務(wù)和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失。
5. 國產(chǎn)“有證”試劑與進(jìn)口“無(wú)證”試劑
按照現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，對境內申請的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進(jìn)口的一、二、三類(lèi)試劑均由國家食品藥品監督管理總局審查，而國產(chǎn)試劑只有三類(lèi)試劑需要由國家食品藥品監督管理總局審查和注冊，一、二類(lèi)試劑分別由市級及省級食品藥品監督管理部門(mén)審查備案或注冊。這就造成了在日常工作中，發(fā)現國產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著(zhù)差于進(jìn)口“無(wú)證”試劑的尷尬現象。這些進(jìn)口“無(wú)證”試劑其實(shí)均有美國FDA和/或歐盟許可，只不過(guò)在中國無(wú)注冊證，屬于非法試劑。為了對得起醫生的良心以及本著(zhù)救死扶傷和為病人高度負責的精神，不得不使用質(zhì)量更好、結果更穩定和準確的進(jìn)口“無(wú)證”試劑。如果嚴格執法，強制要求使用國產(chǎn)有證試劑，就會(huì )產(chǎn)生“劣幣驅逐良幣”的不良后果。
第六條第一類(lèi)體外診斷試劑實(shí)行備案管理,第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑實(shí)行注冊管理。
境內第一類(lèi)體外診斷試劑備案,備案人向設區的市級食品藥品監督管理部門(mén)提交備案資料。
境內第二類(lèi)體外診斷試劑由省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
境內第三類(lèi)體外診斷試劑由國家食品藥品監督管理總局審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
進(jìn)口第一類(lèi)體外診斷試劑備案,備案人向國家食品藥品監督管理總局提交備案資料。進(jìn)口第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑由國家食品藥品監督管理總局審查,批準后發(fā)給醫療器械注冊證。
三、國外對體外診斷試劑的管理
在美國,美國食品藥物管理局(FDA)對體外診斷醫療器械進(jìn)行監管,按照產(chǎn)品的不同風(fēng)險具體進(jìn)行了分類(lèi),并明確了屬于不同類(lèi)別的產(chǎn)品名錄。針對不同產(chǎn)品的準入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場(chǎng)準入)、IDE(臨床調查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類(lèi)的法規準入形式的最終決定權。
FDA將市場(chǎng)上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規章代碼上分編成三個(gè)部分:(1)21CFR862/臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械;(2)21CFR864/血液和病理學(xué)器械;(3)21CFR866/免疫學(xué)和微生物學(xué)器械。FDA的醫療器械咨詢(xún)委員會(huì )共有l8個(gè)不同專(zhuān)業(yè)的專(zhuān)家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個(gè)專(zhuān)家組:(1)臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械專(zhuān)家組;(2)血液和病理學(xué)器械專(zhuān)家組;(3)免疫學(xué)器械專(zhuān)家組;(4)微生物學(xué)器械專(zhuān)家組;(5)分子生物學(xué)和基因診斷學(xué)專(zhuān)家組。FDA在決定某一醫療器械是否可以上市時(shí),通常要考慮醫療器械咨詢(xún)委員會(huì )外部專(zhuān)家組對申報產(chǎn)品安全有效性給出的意見(jiàn)。
FDA對體外診斷試劑與醫療器械要求一致,分為I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)三種類(lèi)別。其中I類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險最低;III類(lèi)風(fēng)險最高。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類(lèi)產(chǎn)品所占的比例更小,多數IVD產(chǎn)品屬于II類(lèi)和I類(lèi),有百余種I類(lèi)體外診斷試劑可以豁免510(k)。
FDA關(guān)于免疫組化抗體的試劑分類(lèi)：I類(lèi)：為病理醫師的病理報告提供輔助診斷信息，染色結果不作為一個(gè)獨立的發(fā)現報告給臨床醫生。I類(lèi)抗體試劑的例子是用來(lái)作為輔助診斷，以進(jìn)一步對腫瘤分型，如角蛋白分化標志物。II類(lèi)：提供常規組織病理學(xué)不能檢測到的用于治療靶標或估計預后的指標。這些免疫組化結果通常作為獨立的診斷信息報告給臨床醫生，有公認的科學(xué)證據支持這些指標的臨床意義。II類(lèi)的例子是一些可半定量的指標，如乳腺癌的雌激素受體。
在歐盟,醫療器械主管當局委托歐盟公告機構如英國標準協(xié)會(huì )(BSI)依據體外診斷醫療器械指令I(lǐng)VDD98/97對制造商、進(jìn)口商進(jìn)行審核,頒發(fā)CE證書(shū),只有具有CE標記的產(chǎn)品才可在歐盟境內合法銷(xiāo)售。歐洲委員會(huì )于1998年10月27日正式通過(guò)了98/79/EC體外診斷器械指令(簡(jiǎn)稱(chēng)IVDD指令)。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類(lèi)特殊產(chǎn)品單獨管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類(lèi),ListA、ListB、自我檢測器材(血糖檢測除外)、其他類(lèi)產(chǎn)品、性能評價(jià)器材,每一類(lèi)的符合性評價(jià)途徑(也就是獲得CE認證的途徑)各不相同。
日本的體外診斷試劑管理：凡是通過(guò)美國FDA許可的試劑均可在日本銷(xiāo)售和臨床應用。
綜上所述,各國管理體外診斷試劑的具體法規雖略有不同,但大體上都是根據風(fēng)險管理的原則進(jìn)行的,對高風(fēng)險產(chǎn)品的認定也比較一致,并且都公示了不同風(fēng)險類(lèi)別的產(chǎn)品名錄。
四、國內試劑注冊的困境
1. 病理體外診斷試劑作為風(fēng)險最高的3類(lèi)管理
按照現行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，病理體外診斷試劑為風(fēng)險最高的第3類(lèi)試劑，相關(guān)的規定在第十七條和第十八條：
第十七條（三）
3.與人類(lèi)基因檢測相關(guān)的試劑;
4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑;
6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測相關(guān)的試劑;
7.與腫瘤標志物檢測相關(guān)的試劑;
第十八條 第十七條所列的第二類(lèi)產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過(guò)程的監測, 或者用于……等,按第三類(lèi)產(chǎn)品注冊管理。
由前述可知，免疫組化結果作為參考信息，在美國FDA大多數屬于1類(lèi)，是豁免510（k）的，只有少數與病人治療直接相關(guān)的靶標才作為2類(lèi)，3類(lèi)極少。不知當初做何考慮，國內對病理免疫組化試劑設定為最高風(fēng)險級？是考慮到“亂世用重典”，還是“矯枉必須過(guò)正”，或者是因為混亂才要“嚴打”？“從嚴”的結果反而造成很多負面影響。
2. 病理免疫組化試劑注冊周期長(cháng)、成本高
免疫組化抗體作為3類(lèi)試劑，需要至少3個(gè)臨床藥理中心（大多數免疫組化抗體與藥理何干？）進(jìn)行1000例標本的實(shí)驗，據了解每種試劑從實(shí)驗開(kāi)始到注冊成功通常需要1-2年時(shí)間，直接經(jīng)濟成本100萬(wàn)元左右。由于較長(cháng)的周期和較高的經(jīng)濟成本，生產(chǎn)商只會(huì )挑選市場(chǎng)需求量大、將來(lái)收益高的抗體種類(lèi)去注冊，而大量用量不大，但用量小、經(jīng)濟效益差的抗體種類(lèi)沒(méi)人愿意注冊。最終有證試劑寥寥無(wú)幾，病理科仍不得不使用無(wú)證試劑。
近幾年來(lái)病理學(xué)科發(fā)展迅速，疾病新分類(lèi)不斷出現，新的免疫組化標記物不斷出現，很快由科研應用到臨床，并取代舊的標志物。試劑注冊審批的速度遠遠趕不上試劑更新的速度。注冊周期長(cháng)，一方面新抗體不能及時(shí)應用于臨床，另一方面，很可能申請注冊后試劑已經(jīng)過(guò)時(shí)；而廠(chǎng)家申請注冊的成本高，最終還是要從病人身上收回來(lái)，加上通常一個(gè)病人需要進(jìn)行多種免疫組化檢測，這無(wú)疑會(huì )從另一方面加速的醫療費用的提高，加劇老百姓“看病貴”。
五、建議及對策
1. 成立多個(gè)專(zhuān)門(mén)的咨詢(xún)專(zhuān)家委員會(huì )
目前醫學(xué)的發(fā)展已經(jīng)高度專(zhuān)業(yè)化，不同專(zhuān)業(yè)、同一專(zhuān)業(yè)的不同亞專(zhuān)業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大，需要專(zhuān)門(mén)的專(zhuān)家團隊提供專(zhuān)業(yè)建議，而不能由相近領(lǐng)域的專(zhuān)家越俎代庖。在我國,雖然存在與臨床檢驗相關(guān)的專(zhuān)業(yè)委員會(huì ),但是缺少進(jìn)一步的學(xué)科劃分,不能適應體外診斷試劑的多學(xué)科要求。建議國家統一設置類(lèi)似FDA的外部專(zhuān)家組,一方面為產(chǎn)品準入過(guò)程中遇到的難點(diǎn)提供技術(shù)支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項、研究、生產(chǎn)、準入以及使用提供全方面的技術(shù)審查支撐。
2. 調整病理體外診斷試劑的分類(lèi)
參照國外同類(lèi)試劑的相關(guān)管理辦法，對于僅用于腫瘤診斷輔助、提供參考信息的免疫組化試劑、分子病理試劑調整到1類(lèi)試劑；對于檢測結果直接影響病人用藥、尤其是涉及靶向治療的試劑調整到2類(lèi)。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑、腫瘤標記物等全部劃分為風(fēng)險度最高的3類(lèi)明顯不妥，需要根據現實(shí)情況和實(shí)際需要，在保證質(zhì)量和醫療安全的基礎上進(jìn)行風(fēng)險度分級。
3. 制定豁免試劑清單
在深入調研臨床及病理診斷迫切需要的基礎上，由專(zhuān)家建議把技術(shù)成熟、結果穩定、已經(jīng)應用多年、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑。
4. “臨時(shí)許可”制度和過(guò)渡期
對于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場(chǎng)上又無(wú)可選用的“有證”的試劑，應在充分調研和專(zhuān)家咨詢(xún)的基礎上，給予“臨時(shí)許可”，允許在限定時(shí)間、限定范圍內使用。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式。
六、結語(yǔ)
萬(wàn)事開(kāi)頭難。對體外診斷試劑進(jìn)行注冊許可和規范化管理是法律的要求，在這個(gè)大前提下，廣大病理工作者應當積極主動(dòng)地學(xué)習和熟悉國家食品和藥品管理總局在本專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內試劑管理的相關(guān)法律、法規，主動(dòng)地與所有環(huán)節的相關(guān)的人員，包括生產(chǎn)商、經(jīng)銷(xiāo)商、醫院管理部門(mén)和監管部門(mén)做好溝通，實(shí)事求是地反映問(wèn)題，積極提出建設性意見(jiàn)，探索適合我國國情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道。最終安全合法、結果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益。
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